Что такое рикошетная бессонница

Бессонница
Еще никто не умер от недосыпания, а от передозировки снотворных лекарств люди умирают тысячами.
М. Стратен
При лечении расстройств сна всегда надо помнить один из основных медицинских принципов “Не навреди!”. При лечении бессонницы чаще всего прибегают к приему снотворных препаратов вне зависимости от причин заболевания. А это все равно, что лечить, например, боли в животе наркотиками, не подумав ни о причинах боли, ни о возможности привыкания к наркотическому средству. А ведь снотворные препараты имеют много общего с наркотиками в плане развития зависимости, необходимости постоянного увеличения доз, резкого ухудшения состояния после их отмены и риска возникновения серьезных осложнений.
Использование снотворных можно сравнить с получением кредита в банке. Вы можете “одолжить” сон на время с помощью таблеток. Однако в конечном итоге вам придется “отдавать долг” — ценой еще большей бессонницы. Никакие другие таблетки, никакое необыкновенное воздействие не спасет вас от этой расплаты. Начиная применять снотворные, помните, что у вас может возникнуть лекарственная зависимость. Именно поэтому многие специалисты по сну считают недопустимым пытаться улучшить сон с помощью длительного приема снотворных таблеток. Спросите себя заранее – хватит ли у вас мужества и воли остановиться? Если вы не ручаетесь за себя, попросите врача
выписать вам рецепт лишь на небольшое количество таблеток.
Еще лучше постараться самому найти причину бессонницы и постараться ее устранить. Иногда это лучше получается у больного, а не у врача. К сожалению, до настоящего времени в учебных программах медицинских институтов практически не уделяется внимания расстройствам сна. В нашей стране до сих пор не существует специальности сомнолога, т.е. врача занимающегося нарушениями сна. Стоит сказать, что в России имеется не более 5-6 сомнологических центров, которые оказывают квалифицированную помощь соответствующей категории больных. Этим и объясняется тот факт, что в большинстве своем врачи могут лишь прописывать снотворные.
Чтобы лучше понять, как специальные знания в области расстройств сна помогают справиться с бессонницей, можно привести пару примеров. Человек засиживается до двух часов ночи в пятницу вечером, так как в субботу может выспаться. В субботу он встает в 12 часов дня. С субботы на воскресенье он ложиться еще позже, так как накануне поздно встал с постели. Просыпается в воскресенье в час дня. В ночь с воскресенья на понедельник он не может заснуть до 3 часов ночи, а вставать на работу приходится в 6 часов утра. Проспав всего 3 часа, человек чувствует себя уставшим и разбитым в течение всего последующего дня и, придя домой в 7 вечера, ложится отдохнуть и засыпает на 1-2 часа. Этот вечерний сон “перебивает” сон ночью и человек опять ворочается в постели до 4-5 часов утра. На следующий день все повторяется снова… После 3-4 бессонных ночей человек идет к врачу, который выписывает ему снотворные таблетки, забыв при этом предупредить о возможности привыкания. Человек начинает принимать снотворные, которые поначалу очень хорошо помогают. Через 1-2 недели приема таблетки заканчиваются и возникает рикошетная бессонница, следует повторный визит к врачу и повторная выписка снотворных. Через 2-3 месяца регулярного приема снотворных развивается лекарственная зависимость и необходимость увеличения дозировки препарата. Еще через 3-4 месяца требуется применение более сильных средств или даже их комбинации. Человек фактически становиться наркоманом. К сожалению, мне нередко приходится сталкиваться с подобными ситуациями в клинической практике, особенно у пожилых людей, которые очень плохо переносят сбои в режиме сна. А ведь в этой ситуации можно было лишь попросить человека не спать в течение одной ночи и последующего дня и на следующую ночь он бы благополучно заснул.
Или вот другой пример. Больной жаловался на трудности с засыпанием, беспокойный сон и усталость, разбитость по утрам. По этому поводу он в течение последних нескольких лет практически постоянно принимал различные транквилизаторы или снотворные. При расспросе выяснилось, что он выпивает 10-15 чашек крепкого кофе в день. И, хотя, достаточно хорошо известно, что кофеин может нарушать сон, никто из врачей не обращал на это внимания. Резкое сокращение употребления кофе привело к нормализации сна в течение 2 недель. На этих примерах нам хотелось бы показать, что непонимание причин нарушения сна и неправильная
тактика лечения могут привести к серьезной бессоннице и лекарственной зависимости от снотворных препаратов.
Таким образом, лечение бессонницы необходимо начинать не с таблеток, а с соблюдения
основных правил гигиены сна. На следующем этапе следует реализовывать программу лечения бессонницы ограничением сна (см. ниже). Если и это не поможет, обратитесь на консультацию в лабораторию сна Клинического санатория “Барвиха”.
БЕССОННИЦА: ЛЕЧЕНИЕ ОГРАНИЧЕНИЕМ СНА
При попытке бороться с бессонницей люди, как правило, совершают две логические ошибки, которые еще более усугубляют бессонницу:
•»Если мне не удается заснуть, надо просто хорошенько постараться».
Как только человек начинает пытаться заснуть, а у него не получается, начинает формироваться стойкий условный рефлекс боязни не заснуть. Он проявляется тем, что человек может мучительно хотеть спать, но только он добирается до своей постели, сон “как рукой снимает”. Соответственно, крайне не желательно заставлять себя спать. Не спится – не спите! Значит Ваш мозг на данный момент не требует сна, и чем больше Вы будете его заставлять, тем больше он будет противиться. Не поспали эту ночь – на следующую ночь сон будет лучше.
•»Чем дольше я буду лежать в постели, тем больше мне удастся спать и тем лучше будет мое самочувствие».
На самом деле, чем дольше вы находитесь в постели, тем хуже спите! Что произойдет, если вместо нужных 7 часов вы будете пытаться каждую ночь спать 9 часов? Можно подумать, что вы просто будете больше спать и лучше высыпаться. Однако это не так. На самом деле через несколько недель ваш 7-ми часовой сон распределится на 9 часов. При этом будет трудно засыпать, кроме того, в течение ночи вы будете много раз просыпаться. И самое главное — сон станет очень поверхностным. Все равно как если бы то же самое количество воды растеклось по большей поверхности, плохо ее покрывая. Во время такого поверхностного сна восстановление организма не бывает полноценным, и утром вы просыпаетесь усталым и вялым. Более того, особенность человеческого мозга заключается в том, что он помнит, когда не спит и не помнит, когда спит. Десять-двенадцать пробуждений по 3-5 минут могут восприниматься человеком как 3-4 часа бессонницы за ночь.
Естественно, вы подумаете, что спите недостаточно и попробуете спать еще больше. В результате сон станет еще менее глубоким, вы будете еще чаще просыпаться, а по утрам чувствовать себя неотдохнувшим. Образуется порочный круг. Чем дольше вы находитесь в постели, тем хуже ваш сон и тем больше угроза развития серьезной бессонницы. Недаром существует такое изречение “Чаще всего бессонницей страдают люди, у которых есть возможность спать столько, сколько они захотят”.
Таким образом, имеется два основных правила лечения бессонницы: не заставлять себя спать и сократить время пребывания в постели. Это нелегко. Ваше тело, привыкшее лежать много часов, вероятно, взбунтуется, когда вы заставите его ложиться позднее, а вставать раньше. Ваш организм может сопротивляться в течение нескольких недель, так что вы будете чувствовать себя весьма неважно. Но как бы ни давал знать организм о том, что сна мало, продолжайте спать ровно столько, сколько вы спали до развития бессонницы, не сдавайтесь. Через несколько недель, а может быть и раньше, вы привыкнете к новому режиму, и сон станет более глубоким и полноценным в отпущенное для этого время.
ПРОГРАММА ЛЕЧЕНИЯ БЕССОННИЦЫ ОГРАНИЧЕНИЕМ СНА
Большинство людей легче засыпают и лучше спят, когда они ощущают сонливость. Для того, чтобы вызвать у Вас сонливость к вечеру и помочь Вам легче заснуть, необходимо ограничить длительность Вашего сна или пребывания в постели в течение каждой ночи на протяжении нескольких недель. Кроме этого, соблюдайте, пожалуйста, общие рекомендации по гигиене сна.
I ВАРИАНТ (“ЖЕСТКИЙ” – предназначен для более молодых людей без сопутствующих хронических заболеваний). В данном случае длительность сна сразу сокращается до минимальной, а потом постепенно увеличивается до оптимальной.
1.Первоначально Вам позволено оставаться в кровати только 5 часов.
2.Вы должны вставать каждое утро в одно и то же время вне зависимости от того, сколько вы фактически проспали в конкретнную ночь.
3.Не пытайтесь вздремнуть в течение дня.
4.Если Вы будете в течение 3 дней спать не менее 85% времени пребывания в кровати, но общего времени сна Вам будет не хватать, чтобы выспаться, Вы можете увеличить время нахождения в кровати, ложась спать на 30 мин раньше. Вам все еще надо вставать утром в одно и то же время.
5.Постепенно каждые 3 дня увеличиваете время выделяемое на сон на 30 мин до тех пор, пока Вы не начнете хорошо высыпаться, но в то же время спать всю ночь. Возможно при этом Вы отметите, что выделяемое на сон время сократиться на 1-2-3 часа по сравнению с тем периодом, когда Вы страдали бессонницей.
II ВАРИАНТ (“МЯГКИЙ” – предназначен для пожилых людей с сопутствующими хроническими заболеваниями, которые могут осложниться при резком сокращении времени сна). В данном случае длительность сна постепенно сокращается до оптимальной.
1.Когда Вы ложитесь в кровать, Вам разрешается лежать не заснув только в течение 15 минут. Если 15 минут истекли и Вы не заснули, то встаньте с постели. Не ложитесь в кровать и не пытайтесь заснуть снова до начала следующего часа. Например, если вы легли в кровать в 23.00 и не заснули до 23.15, встаньте, уйдите в другую комнату (кровать использовать только для сна!) и посмотрите телевизор или почитайте. Можно заняться каким-либо нудным занятием, например, глажкой белья или наведением порядка в бумагах. Не ложитесь в постель до 00.00. Если при второй попытке вы не заснули до 00.15, снова встаньте с постели и продолжайте бодрствовать до 01.00 и так далее. Обычно требуется не более 1-2 попыток. Однако при тяжелой бессоннице в первые несколько дней может потребоваться 3-4 попытки.
2.Обязательно поднимитесь с постели утром в одно и то же время вне зависимости от того, когда Вы уснули. Даже если Вам очень хочется спать, все равно поднимитесь с постели. Лучше всего, если Вы быстро сделаете несколько физических упражнений и выйдите на свежий воздух.
3.Не ложитесь отдыхать или спать днем. Дневной сон уменьшит Вашу сонливость к вечеру и сведет на нет все Ваши усилия в предыдущую ночь.
4.Ежедневно ведите дневник: каждое утро записывайте время, когда вы легли в постель, после какой попытки заснули и когда встали с постели.
5.Если в течение недели вы 4 и более раз не смогли заснуть после первой попытки, то следует первый час убрать из времени пребывания в постели.
6.Если в течение следующей недели вы также 4 и более раз не смогли заснуть после первой попытки, уберите еще один час из времени пребывания в постели. И так каждую последующую неделю до тех пор, пока вы будете засыпать после первой попытки минимум 4 раза в неделю. Возможно, после реализации данной программы ваше пребывание в кровати сократиться на 1-2-3 часа, но при этом сон станет более глубоким и эффективным.
7.Данная программа помогает большинству людей даже в том случае, если бессонница продолжается несколько лет. Следует, однако, отметить, что значительное количество людей через некоторое время (возможно через несколько месяцев или лет) возвращается к своим старым привычкам и бессоннице. Если это случилось с Вами, следует просто еще раз повторить описанную Выше программу, что позволит Вам снова нормализовать сон.

Источник

Лечение бессонницы

Бессонница — одна из наиболее частых жалоб на приеме у врача общей практики. Успех лечения бессонницы зависит от правильного диагноза. Существует множество снотворных препаратов. Идеальное средство от бессонницы должно вызывать сон с нормальной, а не искусственно измененной структурой, не оказывать последействия в виде рикошетной тревожности или остаточной сонливости, не взаимодействовать с другими препаратами, не вызывать зависимости и синдрома отмены при длительном приеме. Этими свойствами обладает регулярная умеренная физическая нагрузка, но часто ее оказывается недостаточно; кроме того, она бывает невозможна при болезнях сердца и легких. Впрочем, нередко даже небольшая нагрузка помогает вызвать сон. Хотя значение сна до конца не известно, он способствует нормальной дневной активности, и применять снотворные нужно так, чтобы не нарушать ее.

Два основных спорных вопроса в лечении бессонницы — показания к медикаментозному лечению и выбор препарата короткого или длительного действия. В 1990-х гг. бензодиазепины стали назначать реже. Английские врачи прибегают к ним с осторожностью, как при тревожности, так и при бессоннице (Livingston, 1994). Впрочем, эта тенденция может отражать скорее сообщения средств массовой информации об их побочных эффектах, чем научные данные, и в итоге некоторые больные, нуждающиеся в снотворных, их не получают (Walsh and Engelhardt, 1992). В этом отношении интересна работа, показавшая, что врачи считают необходимым назначать бензодиазепины намного реже, чем делают это на практике (Yeo et al., 1994). Побочные эффекты снотворных следует соотносить с последствиями хронической бессонницы, включая четырехкратное увеличение числа несчастных случаев (Balter, 1992).

Традиционно недостаточно внимания уделяется поиску причин бессонницы и ее немедикаментозному лечению. Между тем наряду с назначением снотворных следует уделить внимание устранимым причинам бессонницы, надлежащей гигиене сна, устранить боязнь бессонницы при отхождении ко сну, научить больного так настраивать биологические часы, чтобы в нужное время возникала сонливость, и отговорить его от употребления алкоголя и безрецептурных снотворных средств (Nino-Murcia, 1992).

Классификация

Выделяют 3 вида бессонницы (National Institute of Mental Health Consensus Development Conference, 1984).

Преходящая бессонница длится до 3 сут и обычно связана с кратковременной стрессовой ситуацией. Бывает достаточно соблюдения гигиены сна; если назначаются снотворные, то в минимальной дозе и лишь на 2—3 ночи. Однако назначение бензодиазепинов перед важными событиями (например, экзаменами) может снижать работоспособность (James and Savage, 1984).

Кратковременная бессонница длится от 3 сут до 3 нед и бывает вызвана такими стрессами, как болезнь, семейные или служебные неприятности. Лечение также следует начать с гигиены сна. Можно назначить снотворное на 7—10 сут (лучше прерывистым курсом, с пропусками на 1 ночь после 1—2 ночей с хорошим сном).

Хроническая бессонница длится более 3 нед и может быть не связана со стрессом. Таким больным показано более углубленное обследование, но сомнография обычно не требуется.

Бессонница при психических расстройствах часто проходит на фоне лечения основного заболевания. Так, при депрессивных приступах с бессонницей даже ингибиторы обратного захвата серотонина обычно улучшают сон, несмотря на то что бессонница относится к их побочным эффектам. Если эти препараты уменьшили депрессию, но вызвали стойкую бессонницу (как побочное действие), добавление небольших доз тразодона на ночь способно улучшить сон, а также усилить основной эффект (Nierenberg et al., 1994). Однако у таких больных возможны приапизм, ортостатическая гипотония и аритмии.

Успешное лечение тревожных расстройств часто устраняет сопутствующую бессонницу. Таким больным все реже назначают транквилизаторы, так как накапливаются данные об эффективности других препаратов, например бета-адреноблокаторов при тревожности перед публичными выступлениями и ингибиторов обратного захвата серотонина при неврозе навязчивых состояний и, возможно, неврозе тревоги. Выраженную бессонницу при острых психозах (шизофрении и мании) обычно устраняют нейролептики. В этих случаях часто добавляют бензодиазепины, чтобы уменьшить возбуждение; кроме того, они улучшают сон.

Бессонница при других хронических болезнях (сердечной недостаточности, бронхиальной астме, ХОЗЛ) также часто уменьшается на фоне лечения основного заболевания.

Адекватное обезболивание при хронической боли, в том числе у онкологических больных, устраняет как боль, так и бессонницу, делая назначение снотворных излишним.

Многие больные просто не соблюдают гигиену сна, и им часто помогает ограничение приема кофе, отказ от алкоголя, физическая нагрузка и регулярное чередование сна и бодрствования. Рефлекторную бессонницу следует заподозрить в отсутствие психических и других заболеваний и при неэффективности мероприятий по гигиене сна. У таких больных спальня ассоциируется с дневной активностью, а не со сном; им рекомендуют использовать спальню только для половых сношений и сна, проводя остальное время (в том числе досуг — даже читать и смотреть телевизор) вне спальни.

Неправильное восприятие сна

Некоторые больные жалуются на плохой сон, но сомнография не выявляет у них признаков бессонницы; лечить их непросто.

Некоторым людям достаточно короткого сна вместо обычных 7—8 ч. Если их не беспокоят сонливость, плохое настроение и снижение работоспособности, лечение не требуется.

Иногда за снотворными обращаются больные с апноэ во сне, которые по утрам не чувствуют себя отдохнувшими. Однако снотворные им обычно противопоказаны, необходима сомнография для уточнения диагноза и выработки лечебной тактики. Хроническая бессонница. Для всех таких больных важно немедикаментозное лечение, в том числе обучение гигиене сна, физическая нагрузка (по возможности), методы релаксации и поведенческая психотерапия — ограничение сна и обусловливание. Ограничение сна включает ведение дневника, где больной отмечает время, проведенное в постели, после чего сокращает его на 30—60 мин. Это создает небольшой дефицит сна и облегчает засыпание. В случае обусловливания больному рекомендуют ложиться в постель только при ощущении сонливости и использовать спальню только для половых сношений и сна; если сон не наступил через 15—20 мин, вставать и выходить из спальни, возвращаясь только при появлении сонливости; вставать в одно и то же время независимо от того, удалось ли выспаться, и не спать днем. Эти меры лучше всего помогают ускорить засыпание и уменьшить число пробуждений (Morin et al., 1994).

Применение снотворных ограничивают их побочные эффекты. Медикаментозное лечение хронической бессонницы осложнено по ряду причин. Длительный прием снотворных снижает их эффективность и вызывает рикошетный эффект при отмене. Почти все препараты меня ют структуру сна. Барбитураты укорачивают быстрый сон, бензодиазепины — глубокий медленный сон и, в меньшей степени, быстрый сон. Значение этих сдвигов до сих пор не ясно, но складывается впечатление, что глубокий медленный сон особенно важен для восстановления организма. Быстрый сон может способствовать закреплению информации. Укорочением глубокого медленного сна под действием бензодиазепинов может объясняться ослабление их эффекта при длительном приеме, а также устранение ночных страхов, возникающих при пробуждении в этот период сна.

Бензодиазепины вызывают когнитивные нарушения. Препараты длительного действия вызывают оглушенность на следующий день (что увеличивает риск падений), препараты короткого действия — рикошетную тревожность. В то же время ощущение спокойного сна бывает обусловлено их амнестическим эффектом. Есть данные, что триазолам вызывает когнитивные изменения, сглаживая субъективные различия между сном и бодрствованием (Mendelson, 1993). По-видимому, он чаще ведет к антероградной амнезии. Дневной сон улучшает работоспособность, нарушенную алкоголем или дифенгидрамином, но не триазоламом (Roehrs et al., 1993).

Бензодиазепины усугубляют апноэ во вне. По общему мнению, при апноэ во сне, особенно обструктивных, снотворные противопоказаны, так как они снижают тонус мышц верхних дыхательных путей, в то же время подавляя вентиляторную реакцию на гипоксию (Robinson and Zwillich, 1989).

Важно помнить, что при гиперсомнии даже длительный сон иногда не приносит освежения, и такие больные иногда прибегают к снотворным.

Бессонница у пожилых

Пожилые, как и дети, в отличие от людей молодого и среднего возраста, кроме ночи спят еще один или несколько раз днем. Необходимое время сна определить при этом сложнее. У людей, регулярно спящих днем, время ночного сна укорочено независимо от возраста, но дневной сонливости они не ощущают. Такой режим напоминает сиесту (полуденный отдых у южных народов) и, по-видимому, важен для адаптации.

У пожилых за счет уменьшения содержания воды, увеличения содержания жира и снижения функции почек возрастает Т1/2 бензодиазепинов. Дозы, в течение 1 -й недели дающие хороший сон без последействия, к 3-й неделе могут вызывать амнезию и дневную сонливость за счет накопления препаратов, особенно с высоким Т1/2. Например, диазепам весьма липофилен, а его метаболиты выводятся почками; за счет накопления жира и снижения СКФ его Т|/2 у лиц 80 лет может быть в 4 раза больше, чем у лиц 20 лет.

Пожилые люди, ведущие полноценную жизнь и почти не чувствующие дневной сонливости, могут жаловаться на бессонницу, так как спят меньше, чем в молодости. Неоправданное назначение снотворных в таких случаях чревато когнитивными нарушениями и снижением качества жизни.

Отмена бензодиазепинов у пожилого больного, долгое время получавшего их по поводу тревожности или бессонницы, — длительный и сложный процесс. Иногда лучше продолжить прием препарата, внимательно следя за его последействием.

Отмена снотворных

Большие сложности представляет ведение больных, получавших снотворные многие месяцы и годы (Fleming, 1993). После регулярного приема бензодиазепинов на протяжении более 2 нед их можно отменять лишь постепенно. Иногда при лечении препаратами короткого действия удобнее вначале перейти на препарат длительного действия, а потом снижать его дозу. В одном исследовании 9 больных получали бензодиазепины, далее их заменяли на зопиклон и после 1 мес лечения его сразу отменяли; на фоне зопиклона отмечалось улучшение сна, а его отмена не сопровождалась абстинентным синдромом (Shapiro et al., 1993).

При использовании препаратов длительного действия синдром отмены бывает отсроченным, и больного надо предупреждать о его проявлениях.

Рекомендации по назначению снотворных. Стимуляторы бензодиазепиновых рецепторов — бензодиазепины и их новые аналоги золпидем, зопиклон и залеплон — имеют явные преимущества перед барбитуратами: у них шире терапевтический диапазон, ниже риск злоупотребления, они менее опасны при передозировке и меньше влияют на структуру сна. Препараты короткого действия предпочтительны у работающих людей при нарушенном засыпании в отсутствие выраженной тревожности в течение дня. Такие препараты подходят и пожилым, так как на их фоне невелик риск падений и угнетения дыхания. Однако врач и больной должны понимать, что эти препараты, особенно в высоких дозах, могут вызвать раннее пробуждение и усиление тревожности в течение дня, возможны и эпизоды амнезии.

Бензодиазепины длительного действия предпочтительнее при выраженной тревожности, когда допустимо последействие в виде сонливости, но усиление тревожности в течение дня ухудшило бы состояние. Эти препараты подходят и больным с депрессией, так как бензодиазепины короткого действия могут усиливать склонность крайнему пробуждению. В тоже время препараты длительного действия способны вызывать когнитивные расстройства — в виде последействия или отсроченные (за счет накопления препарата после 2—4 нед лечения).

Барбитураты, глутетимид, мепробамат и другие препараты назначать при бессоннице не следует. Они часто вызывают зависимость и весьма опасны при передозировке.

Препараты

Транквилизаторы и седативные средства
Зопиклон (Имован) — оптимальное снотворное средство
Донормил
Мелатонин
GABA

Перспективы

Понимание молекулярной структуры подтипов возбуждающих глутаматных рецепторов и тормозных ГАМК-рецепторов, состоящих из различных субъединиц, позволит экспрессировать гены соответствующих субъединиц в клеточных культурах и по действию на них отбирать избирательные лиганды с желаемым действием и минимальными побочными эффектами. Но прогресс в лечении бессонницы будет основан как на поиске новых препаратов с улучшенной фармакокинетикой и фармакодинамикой, так и на продуманном использовании немедикаментозных методов, включая поведенческую психотерапию, гигиену сна и физическую нагрузку.

Литература

Amin, J., and Weiss, D.S. GABAa receptor needs two homologous domains of the p-subunit for activation by GABA but not by pentobarbital. Nature, 1993, 366:565—569.
Balter, M.B., and Uhlenhuth, E.H. New epidemiologic findings about insomnia and its treatment. J. Clin. Psychiatry, 1992, 53(suppl):34—39.
Beckstead, M.J., Weiner, J.L., Eger, E.I. II, Gong, D.H.,and Mihic, S.J. Glycine and gamma-aminobutyric acid(A) receptor function is enhanced by inhaled drags of abuse. Mol. Pharmacol., 2000, 57:1199—1205.
Cavallaro, R., Regazzetti, M.G., Covelli, G., and Smeraldi, E. Tolerance and withdrawal with zoldipem. Lancet, 1993, 342:374—375.
DeLorey, T.M., and Olsen, R.W. y-Aminobutyric acidA receptor structure and function. J. Biol. Chem, 1992, 267:16747—16750.
Dresser, G.K., Spence, J.D., and Bailey, D.G. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. Clin. Pharmacokinet., 2000, 38:41—57.
Dujardin, K., Guieu, J.D., Leconte-Lambert, C., Leconte, P., Borde-ries, P., and de La Giclais, B. Comparison of the effects of zolpidem and flunitrazepam on sleep structure and daytime cognitive functions. A study of untreated insomniacs. Pharmacopsychiatry, 1998, 31:14—18.
Fleming, J.A. The difficult to treat insomniac patient. J. Psychosom. Res., 1993,37(suppl 1):45—54.
Ffrench-Mullen, J.M., Barker, J.L., and Rogawski, M.A. Calcium current block by (—)-pentobarbital, phenobarbital, and CHEB but not ^-pentobarbital in acutely isolated hippocampal CA1 neurons: comparison with effects on GABA-activated Cl- current. J. Neurosci., 1993,13:3211 —3221.
Frenkel, C., Duch, D.S., and Urban, B.W. Molecular actions of pentobarbital isomers on sodium channels from human brain cortex. Anesthesiology, 1990,72:640-649.
Griffiths, R.R., Sannerud, C.A., Ator, N.A., and Brady, J.V. Zolpidem behavioral pharmacology in baboons: self-injection, discrimination, tolerance and withdrawal. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260:1199—1208.
Guglielminotti, J., Maury, E., Alzieu, М., Delhotal Landes, B., Becque-mont, L., Guidet, B., and Offenstadt, G. Prolonged sedation requiring mechanical ventilation and continuous flumazenil infusion after routine doses of clorazepam for alcohol withdrawal syndrome. Intens. Care Med., 1999,25:1435-1436.

Источник